Muzeum Regionalne w Jarocinie istnieje od ponad 60 lat. Myśl zorganizowania placówki muzealnej zrodziła się w okresie obchodów jubileuszu 700-lecia miasta. Z inicjatywy społecznej przygotowana została rocznicowa wystawa 700-lecie miasta Jarocina 1257 – 1957. Znaczna część zgromadzonych z tej okazji obiektów stała się zalążkiem zbiorów późniejszego muzeum.

Zlokalizowano je w zabytkowym Skarbczyku stanowiącym pozostałość średniowiecznej rezydencji właścicieli miasta. Po przeprowadzeniu niewielkich prac adaptacyjnych i urządzeniu pierwszej ekspozycji, muzeum otwarto 22 lipca 1960 r. W pierwszym okresie działalności nazywało się ono Muzeum Etnograficzne.

W 1971 r. na nowo określono cele i charakter instytucji oraz zmieniono nazwę na Muzeum Regionalne. Przyjęto, że działalnością swoją obejmie teren ówczesnego powiatu jarocińskiego i gromadzić będzie zbiory z zakresu archeologii, etnografii, sztuki i historii. Wraz z nadaniem w 1973 r. statutu i założeniem ksiąg inwentarzowych placówka stała się profesjonalną instytucją muzealną.

Skarbczyk stanowił siedzibę muzeum przez niemal 30 lat. Ciasne pomieszczenia poważnie ograniczały jednak działalność muzeum. Ekspozycje czasowe, a także wszelkie formy działalności edukacyjnej i popularyzatorskiej z konieczności musiały odbywać się poza siedzibą muzeum. Korzystano najczęściej z sali ratusza oraz pomieszczeń Jarocińskiego Ośrodka Kultury.

Trudne warunki lokalowe oraz pogarszający się stan budynku Skarbczyka przyspieszył decyzję władz miasta o przeniesieniu zbiorów do odrestaurowanego ratusza. Na siedzibę muzeum zaadaptowano obszerne pomieszczenia dawnego strychu. Muzeum zyskało trzy sale wystawowe oraz wygodne zaplecze magazynowe i pracownię. Otwarta w 1991 r. ekspozycja stała Ziemia Jarocińska w przeszłości zainaugurowała nowy etap w historii muzeum. Lepsze warunki funkcjonowania przełożyły się na zwiększenie liczby organizowanych wystaw czasowych, a także rozwinięcie działalności oświatowej, informacyjnej, badawczej i wydawniczej.

"W 2001 r., po gruntownym remoncie, otwarto ponownie Skarbczyk. Początkowo pełnił rolę galerii, dziś obiekt ten jest jedynie miejscem spotkań stowarzyszeń i grup nieformalnych."

Przez ponad 36 lat jarocińskim muzeum kierował kustosz Eugeniusz Czarny. W 2005 r. władze miasta, doceniając zaangażowanie i zasługi odchodzącego na emeryturę dyrektora, uhonorowały go zaszczytnym tytułem Honorowego Obywatela Jarocina.

Od 2006 r. placówką kierować zaczął Sebastian Pluta. W 2007 r. z okazji jubileuszu 750-lecia miasta w muzeum dokonano modernizacji sali z ekspozycją stałą. W wyniku przeprowadzonych prac nastąpiła całkowita wymiana sprzętu ekspozycyjnego, zabudowa centralnej części sali powiększyła przestrzeń ekspozycyjną, a odpowiednie oświetlenie pozwoliło wydobyć walory prezentowanych eksponatów.

Z dniem 1 stycznia 2020 r. nowym dyrektorem muzeum został dr Marcin Szeląg.

Od 1 marca 2022 r. funkcję p.o. dyrektora sprawowała Katarzyna Świderska, która 1 października 2022 r. została dyrektorem Muzeum.

1 kwietnia 2022 roku Muzeum przeniosło swoją siedzibę z Ratusza do pałacu Radolińskich.

W czerwcu 2022 r. w pałacu otwarto interaktywną wystawę dla dzieci i młodzieży - Strefa Odkrywania Wyobraźni i Aktywności (SOWA) - w ramach projektu realizowanego we współpracy z Ministerstwem Edukacji i Nauki oraz Centrum Nauki Kopernik.

Nowa ekspozycja stała w pałacu Radolińskich otwarta 10 listopada 2022 r. ukazuje dzieje miasta i ziemi jarocińskiej w latach 1793-1989. Osobne miejsce poświęcono pałacowi i rodzinie Radolińskich. Prezentowaną historię ilustrują m.in. archiwalne fotografie, dokumenty, militaria oraz pamiątki osobiste mieszkańców Jarocina. Narracja na ekspozycji przedstawiona została częściowo w oparciu o multimedia.

Przeniesienie siedziby Muzeum z Ratusza do pałacu Radolińskich oraz powstanie nowych ekspozycji jest efektem realizacji projektu współfinansowanego ze środków Unii Europejskiej oraz Gminy Jarocin pod nazwą "Rewitalizacja, konserwacja, renowacja i adaptacja zabytkowego założenia pałacowo – parkowego w Jarocinie".