Muzeum Regionalne w Jarocinie istnieje od ponad 60 lat. Myśl zorganizowania placówki muzealnej zrodziła się w okresie obchodów jubileuszu 700-lecia miasta. Z inicjatywy społecznej przygotowana została rocznicowa wystawa 700-lecie miasta Jarocina 1257 – 1957. Znaczna część zgromadzonych z tej okazji obiektów stała się zalążkiem zbiorów późniejszego muzeum.

Zlokalizowano je w zabytkowym Skarbczyku stanowiącym pozostałość średniowiecznej rezydencji właścicieli miasta. Po przeprowadzeniu niewielkich prac adaptacyjnych i urządzeniu pierwszej ekspozycji, muzeum otwarto 22 lipca 1960 r. W pierwszym okresie działalności nazywało się ono Muzeum Etnograficzne.

W 1971 r. na nowo określono cele i charakter instytucji oraz zmieniono nazwę na Muzeum Regionalne. Przyjęto, że działalnością swoją obejmie teren ówczesnego powiatu jarocińskiego i gromadzić będzie zbiory z zakresu archeologii, etnografii, sztuki i historii. Wraz z nadaniem w 1973 r. statutu i założeniem ksiąg inwentarzowych placówka stała się profesjonalną instytucją muzealną.

Skarbczyk stanowił siedzibę muzeum przez niemal 30 lat. Ciasne pomieszczenia poważnie ograniczały jednak działalność muzeum. Ekspozycje czasowe, a także wszelkie formy działalności edukacyjnej i popularyzatorskiej z konieczności musiały odbywać się poza siedzibą muzeum. Korzystano najczęściej z sali ratusza oraz pomieszczeń Jarocińskiego Ośrodka Kultury.

Trudne warunki lokalowe oraz pogarszający się stan budynku Skarbczyka przyspieszył decyzję władz miasta o przeniesieniu zbiorów do odrestaurowanego ratusza. Na siedzibę muzeum zaadaptowano obszerne pomieszczenia dawnego strychu. Muzeum zyskało trzy sale wystawowe oraz wygodne zaplecze magazynowe i pracownię. Otwarta w 1991 r. ekspozycja stała Ziemia Jarocińska w przeszłości zainaugurowała nowy etap w historii muzeum. Lepsze warunki funkcjonowania przełożyły się na zwiększenie liczby organizowanych wystaw czasowych, a także rozwinięcie działalności oświatowej, informacyjnej, badawczej i wydawniczej.

W 2001 r., po gruntownym remoncie, otwarto ponownie Skarbczyk. Przekazanie go muzeum pozwoliło na poszerzenie działalności wystawienniczej. Dziś obiekt ten pełni rolę galerii i jest jednocześnie miejscem spotkań wielu stowarzyszeń i grup nieformalnych. Tutaj odbywają się między innymi zajęcia kilku sekcji Jarocińskiego Uniwersytetu Trzeciego Wieku.

Przez ponad 36 lat jarocińskim muzeum kierował kustosz Eugeniusz Czarny. W 2005 r. władze miasta, doceniając zaangażowanie i zasługi odchodzącego na emeryturę dyrektora, uhonorowały go zaszczytnym tytułem Honorowego Obywatela Jarocina.

Od 2006 r. placówką kierował zacząć Sebastian Pluta. W 2007 r. z okazji jubileuszu 750-lecia miasta w muzeum dokonano modernizacji sali z ekspozycją stałą. W wyniku przeprowadzonych prac nastąpiła całkowita wymiana sprzętu ekspozycyjnego, zabudowa centralnej części sali powiększyła przestrzeń ekspozycyjną, a odpowiednie oświetlenie pozwoliło wydobyć walory prezentowanych eksponatów.

Z dniem 1 stycznia 2020 r. nowym dyrektorem muzeum został dr Marcin Szeląg.

Od 1 marca 2022 r. funkcję p.o. dyrektora pełni Katarzyna Świderska.

Nowa ekspozycja stała w Pałacu Radolińskich otwarta została 10 listopada 2022 r.