Muzeum Regionalne w Jarocinie istnieje od 1960 r. Myśl zorganizowania placówki zrodziła się w okresie obchodów jubileuszu 700-lecia miasta. Z inicjatywy społecznej przygotowana została rocznicowa wystawa „700-lecie miasta Jarocina 1257-1957”. Znaczna część zgromadzonych z tej okazji obiektów stała się zalążkiem zbiorów późniejszego muzeum.

Zlokalizowano je w zabytkowym Skarbczyku stanowiącym pozostałość średniowiecznej rezydencji właścicieli miasta. Po przeprowadzeniu niewielkich prac adaptacyjnych i urządzeniu ekspozycji, muzeum otwarto 22 lipca 1960 r. W pierwszym okresie działalności nazywało się ono Muzeum Etnograficznym.

W 1971 r. na nowo określono cele i charakter instytucji oraz zmieniono nazwę na Muzeum Regionalne. Przyjęto, że działalnością swoją obejmie teren ówczesnego powiatu jarocińskiego i gromadzić będzie zbiory z zakresu archeologii, etnografii, sztuki i historii. Wraz z nadaniem w 1973 r. statutu i założeniem ksiąg inwentarzowych placówka stała się profesjonalną instytucją muzealną.

Skarbczyk stanowił siedzibę muzeum przez niemal 30 lat. Ciasne pomieszczenia poważnie ograniczały jednak działalność muzeum. Ekspozycje czasowe, a także wszelkie formy działalności edukacyjnej i popularyzatorskiej, z konieczności musiały odbywać się poza siedzibą muzeum. Korzystano najczęściej z sali ratusza oraz pomieszczeń Jarocińskiego Ośrodka Kultury.

Trudne warunki lokalowe oraz pogarszający się stan budynku Skarbczyka przyspieszył decyzję władz miasta o przeniesieniu zbiorów do odrestaurowanego ratusza. Na siedzibę muzeum zaadaptowano obszerne pomieszczenia dawnego strychu. Muzeum zyskało trzy sale wystawowe oraz wygodne zaplecze magazynowe i pracownię. Otwarta w 1991 r. ekspozycja stała „Ziemia Jarocińska w przeszłości” zainaugurowała nowy etap w historii muzeum. Lepsze warunki funkcjonowania przełożyły się na zwiększenie liczby organizowanych wystaw czasowych, a także rozwinięcie działalności oświatowej, informacyjnej, badawczej i wydawniczej.

W 2001 r., po gruntownym remoncie, otwarto ponownie Skarbczyk. Początkowo pełnił rolę galerii, dziś obiekt ten jest jedynie miejscem spotkań stowarzyszeń.

Organizatorem i kierownikiem placówki był początkowo Brunon Stasierowski. Pierwszym dyrektorem został Eugeniusz Czarny, który funkcję tę pełnił w latach 1969-2005. W 2005 r. władze miasta, doceniając zaangażowanie i zasługi odchodzącego na emeryturę dyrektora, uhonorowały go zaszczytnym tytułem Honorowego Obywatela Jarocina.

Od 2006 r. placówką kierować zaczął Sebastian Pluta. W 2007 r., z okazji jubileuszu 750-lecia miasta, w muzeum dokonano modernizacji sali z wystawą stałą. W wyniku przeprowadzonych prac nastąpiła całkowita wymiana sprzętu ekspozycyjnego. Zabudowa centralnej części sali powiększyła przestrzeń wystawienniczą, a odpowiednie oświetlenie pozwoliło wydobyć walory prezentowanych eksponatów.

Z dniem 1 stycznia 2020 r. nowym dyrektorem muzeum został dr Marcin Szeląg.

Od 1 marca 2022 r. funkcję p.o. dyrektora sprawowała Katarzyna Świderska, która 1 października 2022 r. została dyrektorem muzeum i zarządzała placówką do 9 lutego 2025 r.

Od 1 kwietnia 2025 r. dyrektorem muzeum jest Bożena Kubacka.

Dnia 1 kwietnia 2022 r. muzeum przeniosło swoją siedzibę z ratusza do pałacu Radolińskich.

W czerwcu 2022 r. w pałacu otwarto interaktywną wystawę dla dzieci i młodzieży pod nazwą Strefa Odkrywania Wyobraźni i Aktywności (SOWA), w ramach projektu realizowanego we współpracy z Ministerstwem Edukacji i Nauki oraz Centrum Nauki Kopernik.

Nowa ekspozycja stała w pałacu Radolińskich, otwarta 10 listopada 2022 r., ukazuje dzieje miasta i Ziemi Jarocińskiej w latach 1793-1989. Osobne miejsce poświęcono pałacowi i rodzinie Radolińskich. Prezentowaną historię ilustrują m.in. archiwalne fotografie, dokumenty, militaria oraz pamiątki osobiste mieszkańców Jarocina. Narracja na ekspozycji przedstawiona została częściowo w oparciu o multimedia.

Przeniesienie siedziby muzeum z ratusza do pałacu Radolińskich oraz powstanie nowych ekspozycji jest efektem realizacji projektu współfinansowanego ze środków Unii Europejskiej oraz Gminy Jarocin pod nazwą „Rewitalizacja, konserwacja, renowacja i adaptacja zabytkowego założenia pałacowo-parkowego w Jarocinie”.